Il collagene orale non si assorbe?
Un aggiornamento scientifico.
Lo sai già: nessuna proteina ingerita arriva intatta alla pelle. Solo che c'è qualcosa, là dentro, che la digestione non riesce a smontare... e che il corpo non tratta come cibo, ma come un messaggio.
In questo corso gratuito la dott.ssa Manzo e il dott. Di Fede smontano il malinteso su cui è costruito il mercato del collagene: che cosa arriva davvero dopo la digestione, dove va a finire, e chi lo legge. Studi alla mano.
"Avevo l'arroganza di pensare che bastasse il classico 'il collagene orale non si assorbe', ma la lezione sulla biologia dei peptidi ha rivelato un mondo completamente nuovo"
"Teoria e pratica unite: un corso illuminante per affinare l'interpretazione dei nutraceutici a base di peptidi"
"Erano anni che cercavo un approfondimento sul collagene come questo. A mio avviso non è stato utile, ma utilissimo per rispondere ai pazienti."
I
l collagene rappresenta circa l'80% del peso secco della cute. Lo sappiamo tutti, ma è anche la cosa meno interessante che se ne possa dire...
Quella che ti convince del fatto che tanto si parla di rughe.
Ma le cose - lo dimostrano gli studi - non stanno semplicemente così.
Perché il collagene di tipo I è l'impalcatura fibrillare della matrice extracellulare, non un banale rivestimento. E la matrice extracellulare è struttura, microambiente e sistema di comunicazione insieme, non una specie di imbottitura fra una cellula e l'altra: sostiene, ospita, e dialoga con le cellule condizionandone il comportamento. Fattori di crescita, citochine, metaboliti, segnali meccanici: tutto quello che una cellula riceve dall'esterno attraversa quello spazio prima di arrivarle. E l'architettura di quello spazio decide che cosa arriva, quanto ne arriva e con che tempi.
Quando quell'architettura si altera, le conseguenze procedono in due direzioni opposte. Nessuna delle due è cosmetica.
Se la matrice si impoverisce, si frammenta o perde le sue proprietà meccaniche, i tessuti diventano più fragili, la comunicazione fra cellula e ambiente si altera, la capacità di riparazione diminuisce. È quello che si ritrova, con meccanismi diversi, nell'invecchiamento cutaneo, nelle ferite croniche, nei processi degenerativi della cartilagine. Se invece la deposizione diventa incontrollata e la matrice si irrigidisce e si disorganizza, si entra nel territorio della fibrosi: tessuto funzionale sostituito da una matrice che non ne svolge le funzioni.
Troppa poca matrice significa fragilità. Troppa matrice, o una matrice costruita male, significa rigidità e perdita di funzione.
Il che porta a una conclusione che il mercato del collagene non ha mai avuto interesse a formulare, perché vende molto meglio una diminuzione delle rughe che una meccanotrasduzione: se il bersaglio del trattamento è la matrice, il collagene non è un capitolo della dermatologia. È un capitolo della biologia dei tessuti, della riparazione e dell'equilibrio fra sintesi e degradazione. E l'elenco dei pazienti interessati a integrare collagene si allunga parecchio.
Il mercato, lo sai, offre molti integratori di collagene orali...
Ma quanto di tutto quello che il paziente ingerisce, viene assorbito davvero?
Una domanda che, per la verità, pensavi già archiviata: per via orale, non arriva niente, perché la digestione "brucia" tutto.
È vero. Ma c'è un'altra parte del meccanismo che nessuno racconta mai.
1. Che cosa NON si assorbe, esattamente.
Conviene prendere sul serio l'obiezione, perché non è sciocca e la sostengono professionisti avvertiti.
Chi dice "il collagene non si assorbe" ha in mente un modello preciso: il collagene come mattone. Una proteina che, per funzionare, dovrebbe arrivare intera al derma e depositarsi lì come collagene. In questo senso l'obiezione è corretta, e conviene concederlo senza riserve. Il collagene ingerito non raggiunge la pelle tale e quale: come ogni proteina alimentare viene aggredito dagli enzimi digestivi, la tripla elica viene smontata. Chi immagina un travaso diretto dalla bustina di collagene al derma immagina qualcosa che non può accadere.
E l'obiezione resta corretta anche per un'intera categoria di prodotti. Un idrolizzato generico offre substrato: aminoacidi e frammenti aspecifici, che l'organismo impiega ovunque servano. Contestargli di non assorbirsi come collagene è giusto, perché non porta nulla di più di ciò che ottieni da qualunque altra proteina alimentare.
L'unico punto debole di questa obiezione sta nell'assunto nascosto: che "assorbirsi" significhi "arrivare intatto come collagene".
Perché nell'intestino le proteine non vengono assorbite come tali. Vengono ridotte ad aminoacidi liberi e a piccoli peptidi, e questi ultimi attraversano la parete grazie a un trasportatore dedicato dell'enterocita, il PEPT1, specializzato nel far passare di- e tripeptidi. Il punto decisivo è che non tutti i frammenti sono uguali davanti agli enzimi digestivi: i legami peptidici che coinvolgono la prolina e l'idrossiprolina resistono all'azione delle peptidasi. Sequenze blindate, per come si comportano.
È la ragione biochimica per cui il Pro-Hyp, il dipeptide prolil-idrossiprolina, sopravvive alla digestione, viene assorbito intatto e compare nel sangue. Documentato sull'uomo: dopo l'assunzione di idrolizzati di collagene i peptidi contenenti idrossiprolina passano da assenti a presenti nel plasma, con un picco entro una-due ore (Iwai et al., 2005, J Agric Food Chem 53:6531). E non si fermano al circolo: sono stati ritrovati anche a livello cutaneo (Kawaguchi et al., 2017, J Agric Food Chem 65:2168).
Quindi qualcosa si assorbe eccome. Si assorbono gli aminoacidi, banalmente. E si assorbono, intatte, alcune sequenze specifiche. Ciò che non si assorbe è soltanto il collagene inteso come molecola intera, cioè esattamente la cosa che non serve far arrivare.
Arrivati a questo punto, la domanda si sposta sull'efficacia dei prodotti in commercio...
In particolare, quanto di tutti i peptidi assimilati intatti, dipende dal numero di grammi di collagene stampato in etichetta?
Due prodotti che dichiarano gli stessi grammi possono generare profili plasmatici che non hanno niente in comune. È in questo punto della lezione che la dott.ssa Manzo apre i dossier tecnici e mostra cosa guardare per comprendere i diversi profili generati e quali sono le vere cause della loro differenziazione.
2. Le matrichine: perché un frammento non è un residuo.
Fin qui abbiamo stabilito che qualcosa passa. Resta la domanda più importante: cosa fa ciò che passa, una volta arrivato al sangue o al derma?
La risposta ce la fornisce un capitolo ben consolidato di letteratura alle spalle. Le matrichine, dette anche matricriptine, sono peptidi bioattivi liberati dalla proteolisi parziale delle macromolecole della matrice extracellulare: collagene, elastina, proteoglicani, glicosaminoglicani. La definizione fu proposta da Maquart e collaboratori alla fine degli anni Novanta, e poi sistematizzata dalla letteratura dermatologica (Ricard-Blum e Salza, 2014, Exp Dermatol 23:457).
Il tratto che le rende interessanti è questo: un frammento di matrice, una volta rilasciato, esercita attività biologiche diverse, e talvolta opposte, rispetto alla molecola intera da cui proviene.
Il collagene intatto è struttura. Un suo frammento specifico è segnale.
Il modo in cui quel segnale viene letto è altrettanto definito. Le matrichine agiscono sulle cellule attraverso recettori di superficie - integrine, recettori Toll-like, recettori scavenger - attivando vie intracellulari che modulano adesione, migrazione, proliferazione e sintesi proteica. E la loro azione non resta confinata all'ambiente immediato: i frammenti si accumulano nei fluidi corporei e possono raggiungere tessuti distanti, comportandosi come peptidi ormono-simili. Un segnale che viaggia.
Da qui discende la logica fisiologica, ed è una logica che il corpo usa da sempre. Quando la matrice si degrada - per un danno, per l'usura, per l'azione delle metalloproteinasi - libera matrichine. Le cellule le leggono come la firma di una demolizione in corso. E rispondono attivando la riparazione. Il frammento è l'avviso che la matrice va ricostruita.
A questo punto possiamo porci la domanda su cui si regge l'intera lezione: che cosa succede quando un peptide di origine alimentare presenta un profilo di sequenza affine a quelle firme?
Non la liquidiamo in tre righe qui. È il passaggio più delicato e merita l'ora di lezione che gli dedichiamo.
3. Il bersaglio non è una cellula esausta.
Giunti al derma, questi peptidi non restano inerti. Il Pro-Hyp esercita un'azione chemiotattica sui fibroblasti dermici e ne stimola la crescita in modo dose-dipendente (Shigemura et al., 2009, J Agric Food Chem 57:444). Sul versante intracellulare incrementa la fosforilazione della chinasi ERK, aumenta la produzione di matrice e favorisce l'organizzazione della rete di collagene di tipo I. C'è anche un effetto sulla produzione di acido ialuronico da parte dei fibroblasti dermici, il che salda in un unico segnale i due componenti principali della matrice.
Ma il dato interessante è un altro, ed è in coltura. Il fibroblasto posto su un gel di collagene - condizione che riproduce l'ambiente tridimensionale del derma - vede soppressa la propria crescita e resta in uno stato di quiete. L'aggiunta di Pro-Hyp lo libera in proliferazione.
Una cellula quiescente, integra, in attesa e non una cellula esaurita.
È una distinzione con conseguenze cliniche dirette sul paziente: cambia chi risponde e chi no, e non nel modo che verrebbe da immaginare. La profilazione del paziente è uno dei due movimenti della parte conclusiva della lezione, e comprende anche un "momento onestà" che ti specifica in quali casi questo approccio non è la risposta.
Una precisazione: la comparsa dei peptidi nel sangue è documentata sull'uomo. L'attività sui fibroblasti è documentata in vitro e in modelli sperimentali.
Ma fra i due terreni esiste un ponte misurato. Nello studio su oltre cento donne fra i 45 e i 65 anni, a 2,5 grammi al giorno, accanto alla riduzione del volume delle rughe perioculari è stato rilevato nel derma un aumento del 65% del procollagene di tipo I e del 18% dell'elastina rispetto al placebo, con prelievo eseguito mediante suction blister (Proksch et al., 2014, Skin Pharmacol Physiol 27:113).
A questo punto, non è tanto interessante l'effetto sulla ruga o sul segno d'invecchiamento della pelle...
Ma il fatto che il dato di superficie e il dato di matrice sono stati misurati sullo stesso soggetto, nello stesso studio.
Se hai studiato patologia, a questo punto, stai già pensando: se stimolo la sintesi, dove si ferma? La risposta esiste, riguarda i sistemi di retroazione che governano il turnover della matrice, ed è precisa. Il dott. Di Fede la dà per esteso nella lezione.
4. Il paradosso della dose.
Questi studi smontano anche il mito più comune nel mercato degli integratori di collagene...
Perché se il collagene agisce da substrato, la logica giusta è quella della quantità: più grammi, più materiale. È il ragionamento su cui si basano i prodotti che si fanno "la guerra del dosaggio": chi dosa dieci, chi quindici, chi addirittura venti grammi...
Ma abbiamo visto che le cose non stanno così.
Dal momento che l'effetto rilevante dipende dal profilo peptidico e dal segnale che veicola, la logica si rovescia. Un segnale non funziona per massa: funziona per riconoscimento. Il fibroblasto ha bisogno di una soglia di attivazione recettoriale, raggiunta la quale, i grammi aggiuntivi non arricchiscono l'informazione. Aggiungono substrato aspecifico, che si disperde nel metabolismo generale.
Attenzione: nessuno sostiene che 2,5 grammi siano meglio di 20. Si sostiene che 2,5 grammi di un ingrediente con un profilo peptidico definito e una dose validata dalla ricerca clinica NON siano paragonabili grammo per grammo a venti grammi di un idrolizzato qualunque. Sono due oggetti del tutto diversi che portano lo stesso nome in etichetta.
E c'è di più: in un prodotto generico l'alto dosaggio prova a compensare con la massa l'assenza di un segnale. È, in altre parole, un sintomo di una debolezza, piuttosto che di forza.
Una cosa che puoi fare da domani. La prossima volta che un paziente ti mostra un collagene da bere e ti indica orgoglioso i 15 o i 20 grammi in etichetta, la tua risposta di sempre resta la risposta giusta. Ma la domanda da fargli, o da farti, non è più quanti grammi contiene. È quale profilo peptidico contiene, validato su quale bersaglio, a quale dose, e con quali dati: sull'uomo o in coltura.
È la differenza fra bocciare un prodotto e saper leggere una categoria.
Se tutto questo ti suona nuovo, non è una lacuna tua. Le facoltà non insegnano signal medicine sui nutraceutici. I congressi parlano di farmaci. E la segnalazione matricellulare, quando trova spazio in un corso, lo fa come nota a piè di pagina a cui nessuno dà vera importanza.
Nessuno, fino ad oggi, ti ha spiegato il collagene così, mettendo in fila tutto passo dopo passo...
C'è un posto dove lo spiegano così. Si chiama Il Circolo dei Medici.
Il Circolo dei Medici è una comunità di pari che si incontra periodicamente. Abbiamo una regola: ogni incontro prende un argomento clinico dato per scontato e lo gira dal verso giusto. Ti mostra il meccanismo reale dietro il sintomo, con la letteratura aggiornata da una parte e le implicazioni pratiche dall'altra.
Dalla questa lezione abbiamo estratto il Quaderno numero 7 de Il Circolo dei Medici, una rivista scritta da medici per i medici.
Ti dico questo per rassicurarti: non ti troverai di fronte a un banale webinar che ti mostra un prodotto finito, chiedendoti di crederci sulla parola...
Fa una cosa che le aziende di solito evitano con cura: ti apre la porta sul "dietro le quinte" di un ragionamento formulatorio.
Di norma ti si chiede solo: funziona o non funziona? È una domanda povera. Questa lezione fa un passo indietro e ti mostra il metodo: come si sceglie un peptide bioattivo che veicola un'istruzione, perché quella dose e non un'altra, e come si valuta un dossier tecnico separando i dati sull'uomo da quelli cellulari.
Ti apriamo gratuitamente le porte del nostro laboratorio perché tu possa valutare il rigore del nostro metodo.
Ecco cosa scoprirai:
- Perché "assumere collagene" e "aggiungere mattoni" sono due cose diverse, e che cosa accade davvero alla tripla elica durante la digestione;
- Il momento esatto in cui un peptide smette di comportarsi da nutriente e comincia a comportarsi da messaggio biologico, con i recettori attraverso cui viene letto;
- Perché due prodotti con lo stesso numero di grammi in etichetta possono generare profili plasmatici che non hanno niente in comune, e le tre righe del dossier tecnico dove si vede;
- La domanda che chiunque abbia studiato patologia si pone entro dieci minuti: se stimolo la sintesi, dove si ferma? Con la risposta per esteso, non elusa;
- Il paradosso dei 2,5 grammi, e perché il numero grande in etichetta è più spesso il sintomo di una debolezza che la prova di una forza;
- Perché l'idratazione del derma non coincide con il bere acqua, e che cosa fa realmente l'acido ialuronico dentro la matrice;
- Le metalloproteinasi: le forbici che servono, e perché l'obiettivo corretto non è spegnerle;
- Il candidato ideale, compresa la riga onesta su dove questo approccio non è la risposta - la parte che i webinar aziendali saltano sempre;
- Il metodo per leggere un dossier tecnico separando i dati sull'uomo da quelli in coltura, riutilizzabile sul prossimo nutraceutico che ti verrà presentato;
- E la parte che di solito nessuno mostra: come si è arrivati a quelle scelte formulative, decisione per decisione.
Chi tiene la lezione
Dott.ssa Delia Manzo
Chimico farmaceutico, ha diretto sul piano tecnico-formulativo il progetto di ricerca discusso in questa lezione. Porta la logica di chi sceglie una materia prima e non un'altra: perché un peptide, perché quella dose e non il doppio, come si legge un dossier tecnico.
Dott. Giuseppe Di Fede
Medico chirurgo, laureato all'Università di Milano, Master in Nutrizione e Dietetica Clinica. Porta la lettura clinico-biologica: cos'è davvero un fibroblasto, cosa succede quando la matrice si disorganizza e così via.
Perché l'ennesimo corso ECM, o webinar aziendale, NON ti danno la stessa cosa.
Questa lezione ti consegna la chiave per giudicare un nutraceutico da "dietro le quinte": non dovrai più limitarti a crederci o non crederci.
I corsi a crediti sono costruiti per spuntare la casella, e la distinzione fra substrato e segnale - che è tutto il punto - quasi mai la trattano.
Il Circolo, invece, ti apre le porte per farti seguire un meccanismo fino in fondo - comprese le parti più spinose, chiarendo dove i dati sono incontestabili (studi randomizzati sull'uomo, come i trial Proksch) e dove restano preliminari (studi cellulari su HaCaT e HDF). È lo stesso rigore che pretenderesti da un articolo prima di citarlo a un collega.
Come ti cambia 1H del tuo tempo.
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Il collagene esce dalla casella in cui l'avevi messo.
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Una risposta che non è più un riflesso difensivo.
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Un criterio di lettura che va ben oltre il collagene.
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Una firma che puoi citare senza imbarazzo.
La lezione è gratuita. Vederla è facilissimo.
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"E questo perché sarebbe gratis?" Domanda giusta.
Te lo diciamo in trasparenza.
Vanda è una casa farmaceutica nata nel 1973 che a un certo punto ha deciso di fare anche l'editore, e il Circolo dei Medici nasce da lì: oggi raggiunge 11.000 professionisti della salute e ne raccoglie circa 4.500 in una comunità.
Non lo facciamo perché regalare una lezione faccia vendere qualcosa domani mattina, perché non funziona così.
La scommessa è un'altra: pensiamo che il sapere clinico debba circolare, e che il modo più onesto per farci conoscere sia lasciarti vedere come lavoriamo, senza barriere d'ingresso. Il ritorno, per noi, è reputazionale: una casa farmaceutica con una testata seria, che divulga con qualità e ti fa ragionare sul "dietro le quinte", è più apprezzabile di una che si limita a vendere.
Per questo il modo più efficace che abbiamo per presentarci è darti una lezione completa, per intero e gratis, e lasciare che sia tu a giudicarne l'utilità.